文章出处：中国知识产权报
勾勒青蒿素的沉浮轨迹
创新的道路从来都是不平坦的。从发现青蒿素到把抗疟药送到患者手上，道阻且长。今天，我们再次踏上这段坎坷的创新之路，重新审视知识产权制度诞生前后科技人员所面临的不同选择，追溯国内外青蒿素的相关专利，去寻求中医药传承创新的动力之源——
本报记者 王 宇 冯 飞
实习记者 孙 迪 黄 盛
孙易恒
“青蒿素是传统中医药送给世界人民的礼物。”面对登门采访的各路媒体，摘取2015年诺贝尔生理学或医学奖的中国女药学家屠呦呦一再重复着她的获奖感言。
这份礼物是如此贵重，因为它挽救了全球范围特别是广大发展中国家数以百万计疟疾患者的生命，成为用科学方法促进中医药传承创新并走向世界辉煌的范例。然而，这份礼物又是如此“廉价”，由于当时历史的原因，我国尚未建立专利制度，这一极具医疗价值和市场前景的原创性发明未能得到保护。近半个世纪过去后，我国青蒿素产业仍然处于价值链低端。
假如提取青蒿素这一事件穿越到现在才发生，那等待它的会不会是另一番景象？
历史地看待青蒿素专利之憾
1969年，卫生部直属的中医研究院（现中国中医研究院）助理研究员屠呦呦加入“523项目”，正式成为中国抗疟新药科研集体的一员。彼时的中国正处于特定历史时期，科技落后，社会动荡。数年间，屠呦呦和团队经历了190次失败，终于历尽艰辛，利用乙醚提取出青蒿中有效抗疟成分，成功制取抗疟效果为100%的“中国神药”青蒿素。这在当时的中国乃至世界而言，都是一份无比宝贵的财产。
在落后的条件下创造了领先世界的科研成果，尽管值得骄傲，却如怀璧夜行——在那个中国尚未建立知识产权制度的时代，屠呦呦和团队无法依靠法律武器去保护创新成果，反而随时面临可能被虎视眈眈的对手窃取甚至夺取的状况。上世纪70年代初，我国以集体名义逐渐公开发表了一系列青蒿素研究相关论文，将青蒿素“无偿”展示在世人面前。1981年10月，国际会议“青蒿素专题报告会”在北京举行，青蒿素基本技术和研究情况被“和盘托出”。原全国“523”领导小组办公室副主任张剑方编写的《迟到的报告》曾表示，由于我国当时尚没有专利等知识产权保护。在那个年代里，把研究成果写成论文发表，为国争光是科技人员的唯一选择。
在那个知识产权制度尚未诞生的年代里，科研成果保护和市场化运作成为奢谈。青蒿素这种公开的方式至今仍为人诟病，甚至有人认为这是中国青蒿素产业“起个大早，赶个晚集”的根源。国家知识产权局专利局原医药生物发明审查部部长张清奎深有感触。“应当历史地看待青蒿素专利之憾。”张清奎说，青蒿素提炼成功时，全社会都不知专利为何物，因此科研人员没有去其他国家提交专利申请也无可指责。
“在当时，向全球公开青蒿素相关论文，客观上也起到了自我防卫的作用，防止该成果被他人提交专利申请而反受其限制。”在张清奎看来，屠呦呦等科研人员选择公开青蒿素成果，以及此后我国相关机构选择与大型跨国公司合作进行专利运营，虽有些无奈，但在当时的历史背景下，这也不失为一种保护青蒿素科研成果的较好选择。
“在那个年代，其他国家也在研究抗疟药。如果别人再研究出类似的成果并提交专利申请，我们的努力就付诸东流了。屠呦呦等公开发表成果后，当时的青蒿素研究成果就失去了新颖性而不能提交专利申请，因此打消了竞争对手利用专利阻碍我国研发的可能性。”在中国科学院大学法律与知识产权系主任李顺德看来，屠呦呦们的举措看似无奈，却是一次绝佳的利用专利制度来保护自己的一场保卫战。
屠呦呦们的等待还在继续。1985年4月1日，我国专利法正式实施。这一天，屠呦呦团队向中国专利局（国家知识产权局前身）提交了一件名为“还原青蒿素的生产工艺”的发明专利申请。青蒿素的生产工艺终于有了在国内获得专利保护的可能。1993年1月1日，我国专利法第一次修改后正式实施，在原有药品生产工艺可获得专利保护的基础上，将“药品和用化学方法获得的物质”一并列入专利权保护范围。中国抗疟药从此也穿上了专利的盔甲。此时距屠呦呦提炼出青蒿素已有20余年。此后，屠呦呦和团队继续提交专利申请，并拥有复方双氢青蒿素等专利权，还以此专利为基础与北京一家企业合作开发了双氢青蒿素哌喹片。
“没有专利保护的创新成果，就像没有铠甲的勇士，随时可能被竞争对手或剽窃者的明枪暗箭射杀。”中国科学院科技政策与管理科学研究所研究员刘海波表示。
在远远超越中国法制进程的年代诞生的青蒿素，背负了太多不应承受的委屈。当它终于可以依靠专利制度保卫自己的时候，是否就可以高枕无忧，让中国医药藉此所向披靡呢？
起个大早赶个晚集
根据《自然》杂志的一份报告，全球每年有超过5亿人感染疟疾，患者大多在非洲。这正是青蒿素最大的市场。通常来说，一个产业要想发展，必不可少的就是在预期的市场地域进行专利布局。中国知识产权报记者委托国家知识产权局专利局医药生物发明审查部审查员进行全球专利文献检索发现，截至2015年10月10日，在青蒿素领域，全球发明人共提交了1099件专利申请，涉及青蒿素及其衍生物的专利申请主要包含药物制剂、化学合成和提取工艺三大类，其中以制剂为主。在青蒿素领域的这1099件专利申请中，我国发明人提交了约500件专利申请，其中向国外提交的专利申请有78件，且绝大多数为发明专利申请。这样的数据令人鼓舞，药企在屠呦呦们公开过的青蒿素研究成果的基础上进一步研发，中国抗疟药产业想必可在目标市场赚的盆满钵满。
然而，令人费解的是，直到今日，青蒿素及其衍生物每年销售额已达数亿美元，但中国所占市场份额只有不到10%，甚至行业人士估计在3%到5%之间。人们不禁追问，有了较为全面的专利保护，又有出色的专利布局，我国青蒿素产业缘何仍未能主导全球市场格局？
记者追寻着其中第一件可能也是最重要的一件国际专利申请——于1994年通过《专利合作条约》（PCT）途径进入多国的复方蒿甲醚——在国际市场上的发展脚步一探究竟。
1994年，中国人民解放军军事医学科学院与跨国制药巨头瑞士诺华公司签署了专利开发许可协议，将其研发出的复方蒿甲醚专利在国际上的研究和开发权转让给了诺华公司，只收取该药品海外销售收入的4%作为专利使用费（约定20年）。在当时，军事医学科学院作为部队的研究机构，既没有能力，也没有权利自行将复方蒿甲醚药品产业化，且中国当时还没有一个企业的制剂生产水平达到国际制剂生产规范的要求。由此，诺华公司和军事医学科学院共同提交了以上述PCT专利申请为首的一系列海外专利申请，并单独在欧洲等地区展开外围专利布局。
诺华没有食言。复方蒿甲醚专利迅速通过PCT途径进入欧洲、日本、韩国等市场，由中方提供原料、由诺华生产的复方蒿甲醚药品也迅速打开国际市场。直到2011年专利权保护有效期终止以后，外围专利仍对复方蒿甲醚的市场份额发挥着保障作用。对此，参加过青蒿素研发的广州中医药大学教授李国桥曾感慨，军事医学科学院的复方蒿甲醚上世纪90年代初要自己在国外注册药物和市场开发并不容易，“当时我国药企与国际的联系比较少，在适应国际游戏规则方面甚至不如印度，另外，企业运作的能力也不够。”虽然在业界看来，此举在客观上加速了中国抗疟药物在全球的推广，但就当时的中国研究机构而言，即使有心将青蒿素相关产品销往世界，但也碍于实力有限而不得不采取“合作”。
1999年，诺华公司成为全球第一家推出固定剂量ACT（青蒿素类复方药品）的制药公司。疟疾疫区的人民用上了价低效高的复方药，而这救命药的“身份证”上，难以寻到中国“血缘”留下的记录。
2002年，复方蒿甲醚被列入世界卫生组织（WHO）基本药物清单。而此前，在我国将青蒿素分子结构公开后，WHO对我国的研发极为关注。按照国际惯例，新药在国外注册前必须要对生产条件和生产管理进行实地考察，即药品生产质量管理规范（GMP）检查。但由于没有企业符合GMP标准，我国与WHO的合作不得不搁浅。与诺华公司的合作，让发源于中国的抗疟药终于实现了进入WHO基本药物清单的梦想，但这梦想的实现方式却是如此尴尬。
“企业获得专利授权后，距离市场化销售还有一大段路要走。新药研制具有巨大风险，一般的中小型药企根本难以承担。”对此，国家知识产权局专利局化学发明审查部审查员撰文分析称，“而在销售方面，青蒿素类药品必须进入WHO的推荐用药目录，才能分享国际基金的采购大单，而分销网络和国际认证体系对于当时乃至今天的中国药企来说都是很难跨越的门槛。”
2004年2月，为避免疟原虫产生抗药性，WHO提出停止使用青蒿素类单方抗疟药。复方蒿甲醚作为WHO推荐使用的四种ACT中惟一采用固定比例复方形式给药的青蒿素类药物，被WHO重点推荐，还被作为衡量其他青蒿类药物联合用药安全与疗效的标准。诺华公司一跃成为国际青蒿素类药物市场最大的赢家，并在复方蒿甲醚专利有效期内实现了对其专利价值的最大挖掘。这种专利实施和产业化能力，即使在今天看来都强于我国的制药产业。
“青蒿素类抗疟药物是我国‘土生土长’的没错，但是一些标准最终是由国外定的。这不单是青蒿素类抗疟药物产业的问题，是整个中国制药行业的共同问题。”中国最大的青蒿素生产商华立药业原总裁逯春明在接受媒体采访时曾感叹。
“青蒿素类抗疟药（复方蒿甲醚）的历史反映了我国药品的基本状况——我国大量出口的都是原料药，国外企业购买中国的原料药再加工成真正的商品药，所以主要利润都被国外公司拿去了。出现这种状况的原因，一是我国研发基础较差，二是药物商品化遇到的障碍较大，三是市场话语权缺失。因此产品后期研发销售只能受制于人。”李顺德指出。
还有漫长的路要走
“并不是有了专利制度就可以高枕无忧，专利所发挥的作用及获得的收益还与产业的技术水平及整体产业化能力有关。”长期关注青蒿素产业的国家知识产权局专利局医药生物发明审查部岳雪莲如是说。
得知屠呦呦获诺奖的消息，华立集团董事局主席汪力连夜撰写千字长文——中国企业在国际竞争中缺乏引导和支持，导致中国企业逐渐失去本应有的在全球抗疟药市场的领先地位。“一个世界公认的中国人发明和创造的成果，一条在原料的源头上我们有绝对控制优势的产业链，然而我们居然仍是廉价原料的供应国，至多只是制剂产品市场的配角和补充，这不得不令人感到悲哀啊！”
2007年，上海复星药业旗下的桂林南药成为中国首个也是目前唯一进入口服ACT抗疟药公立市场的企业。在诺华公司占据国际抗疟药市场半壁江山多年之后，中国终于有药企可以在此领域有机会与之比肩。
然而市场会停下脚步，给中国药企一个比肩的机会吗？
“总盘子小”是逯春明对国际抗疟药私立市场的形象描述。即使是今天来看，我国药企在各个技术细节上，仍与国际要求有一定的差距，难以与成熟的欧洲、印度等企业一较高下。而在占整个市场比例80%以上的公立市场，即由WHO等国际组织花钱购买的部分中，中国企业中“一枝独秀”的桂林南药更是难以从诺华公司、赛诺菲等巨头手中分一杯羹。晚一步赶上来的中国药企，想跻身其中，困难重重。
“青蒿素类抗疟药不同于一般专利药品。对于疟疾、艾滋病及肺结核等导致公共健康危机的疾病，把握好专利制度与公共健康需求之间的平衡尤为重要。”上海大学知识产权学院副院长许春明表示，疟疾等流行病严重的国家往往是不发达的国家，当地患者无法逾越专利治疗药品的高价壁垒，难以获得有效的廉价治疗药品。2005年12月，WTO各成员一致通过了修改《与贸易有关的知识产权协议》（TRIPs协议）有关强制许可条款的决定。虽然这一规则建立后罕有实施案例，但为解决许多发展中成员、尤其最不发达成员面临的公共健康危机迈出了重要一步。就连诺华公司等欧洲企业，在异军突起的印度仿制药集团进攻下，在青蒿素市场上的优势地位也大不如前。我国药企即使能凭借专利优势赶超欧洲巨头，也难以在印度仿制药的追击下独善其身。
值得一提的是，一向因仿制药为人诟病的印度，其几家主要青蒿素药企的仿制药也在几年前分别通过了WHO-PQ认证。在生产环节少有符合GMP标准的我国企业，手握优质专利却难以产出，反而可能由仿制者生产出更符合国际要求的药物，这也是中国青蒿素药企难以释怀的隐痛。
此外，诺华公司中国区负责人多次在接受媒体采访时表示，诺华公司一直在亏本做青蒿素类药物。而在该领域市场份额仅次于诺华的法国赛诺菲甚至在2006年宣布，其青蒿素类新产品不仅价格为1美元/人份而且放弃专利权。原来，青蒿素公立市场是一个有着强烈公益属性的市场，WHO对供货方有15%以内的利润控制要求。欧洲药企“赔本赚吆喝”，为的不仅是企业声誉，也为企业在青蒿素销售区的其他药物打开销路。这是一个看似亏损但绝不会“吃亏”的生意。而对于产业链末端的中国药企而言，最成功的药物只赚了个4%的专利许可费，在这种情况下，贸然闯入国际市场，跟“亏得起”的欧洲巨头竞争，结果还是未知数。
“从实验室的一个构想到一颗药丸，从一件专利证书再到一个成功的药品，这中间有漫长的路要走，无论是药品工艺试验、临床试验，还是专利的运用、保护和管理，其中必不可缺的不仅是研发药品本身的技术和经验，更是需要法律和政策方面的支持，以及对市场和产品方向的深刻认识。”李顺德如是说。
如果时间的脚步快些走，让中国的法制进程和产业能力快进20年，现在的青蒿素产业会不会是另一番景象？
只可惜，科研创新没有时光机。
探求中医药创新的动力源
一个诺贝尔奖，远不能概括屠呦呦及其团队数十年的付出，多少创新者依然在默默无闻地埋头耕耘，为国家的创新发展挥洒着热血，期待着中国制药产业国际化的春天。在历史的长河中追溯青蒿素及其衍生药物的专利故事，浮现在人们眼前的是这些超出国家发展阶段的创新成果不断遭遇国内外各种困境的辛酸历程——缺乏完善的专利制度，囿于开拓市场能力不足，即使获得了杰出的科研成果，也难免陷入价值链洼地。发生在青蒿素上的一系列“遗憾”固然令人叹惋，但这正是一个国家由弱到强、由模仿到创新、由追赶到领先所必须付出的“学费”。
在张清奎看来，中国的青蒿素产业之所以“高开低走”，固然有历史上的专利体制机制问题，但产业自身技术水平和整体产业化的能力才是决定性因素。“中医药产业在走向国际过程中，努力提高中医药专利申请的科技含量和撰写水平，提高产品和服务的质量及品牌意识，”张清奎说，“要深入改革我国科技管理的体制和机制，理清政府职能和社会功能的界限，提供更好的创新环境，努力提高科技工作者创新的积极性和科学性，加强产学研合作，努力使得科研工作及其成果更加具有产业价值，使得科学技术真正能够成为‘第一生产力’。”
青蒿素研究成果为人作嫁，中医药产业产学研链条缺失是重要因素。“科研活动产生的创新成果，是专利制度保护的对象，也是科研投资获取回报的必要载体。”刘海波认为，科研人员在研发工作基础上，必须关注专利，而国家也应制定政策，激励科研人员关注专利。近年来，新修改的促进科技成果转化法，正在制定的《职务发明条例》及在修订中的专利法中都加入了科研人员应从研发成果中获得收益的条文，今年的政府工作报告中也强调要使创新人才分享成果收益。“在双创时代，离开了创新成果，国家发展也就成了无源之水、无本之木。因此，要完善科技成果转化、职务发明法律制度，才能进一步推进科技成果运用、调动研发人员积极性。”刘海波说。
虽有专利布局，难改产业格局。青蒿素之殇为中医药产业上了生动的一课——由于时代的原因，创新成果未能得到有效的保护，造成其流失，而产业化能力缺失则是再完善的保护制度也难以挽救。在这堂振聋发聩的公开课为后来者敲响警钟的同时，我们能为青蒿素产业做些什么？
“在现有条件下，应加强青蒿资源的统一管理，保证其质量及可持续供应，这是我们目前可以且应当采取的补救措施。”岳雪莲表示，“此外，青蒿素的发明是从古代文献中获得的灵感，这体现了传统知识对于发明创新的重要意义。我们在未来的研究工作中，还要注意利用和保护传统知识，使其在创新中焕发活力。”
与跨国公司类似，我国制药企业也逐渐接受了青蒿素的公益性药物这一定位，更多地承担起了打造企业公益形象的责任。青蒿素——这个被国际承认的首个中国新药如同其所诞生的国度一样，正在通过努力适应各种游戏规则而逐渐融入整个世界。我们有理由相信，未来的中国制药，不仅能在国际市场竞争这个大游戏中游刃有余，更能进一步发展，成为游戏规则的制定者。
失之东隅，收之桑榆。青蒿素之憾固然令人扼腕，但从中获得的经验教训将指引中国医药未来的创新之途少走一些弯路。“要努力提高科研人员专利保护和运营的意识和水平，提高在国内外目标市场的专利布局和维权意识，更好地发挥专利制度对于鼓励创新创业的巨大作用，支撑创新驱动发展。”张清奎说，“只要解放思想，开拓思路，精诚合作，深入挖掘，善于创新，经过几千年历史实践检验的中医药传统知识宝库必将大放异彩，为全世界人民的生命健康做出更大的贡献。”
